أعلنت شركة Shattuck Labs, Inc. (Shattuck أو الشركة) (NASDAQ: STTK )، وهي شركة للتكنولوجيا الحيوية في المرحلة السريرية رائدة في تطوير الأجسام المضادة أحادية النسيلة وثنائية التخصص المحتملة الأولى من نوعها التي تحجب DR3 لعلاج المرضى الذين يعانون من أمراض التهابية ومناعية، اليوم عن بيانات من المرحلة الأولى من تجربتها السريرية لـ SL-325، وهو المرشح الرئيسي للأجسام المضادة التي تحجب DR3 من Shattuck.

"يُعدّ SL-325 أول جسم مضاد يُثبّط مستقبل TL1A، المعروف باسم DR3، ويُنتج بيانات سريرية بشرية. إنّ خصائص SL-325 مُشجّعة للغاية، بما في ذلك خصائص مناعية مُحتملة هي الأفضل من حيث آلية عملها، وتشبّع DR3 بجرعات منخفضة من SL-325، وتثبيط مُستدام لارتباط TL1A لعدة أشهر بعد جرعة واحدة." هذا ما صرّح به الدكتور تايلور شرايبر، الرئيس التنفيذي لشركة شاتوك. "تُشير هذه البيانات إلى أنّ تثبيط DR3 باستخدام SL-325، أو باستخدام الجسم المضاد ثنائي الخصوصية SL-846، الذي يُثبّط مستقبل DR3 بواسطة IL-23، قد يُحسّن بشكلٍ كبير من الفعالية التي أظهرتها فئة مُثبّطات TL1A حتى الآن، مما يُتيح فرصة لتعظيم الفعالية المُحتملة لتثبيط TL1A في أمراض الأمعاء الالتهابية وغيرها."

أهم نتائج المرحلة الأولى

تُعدّ المرحلة الأولى من التجارب السريرية الأولى من نوعها على البشر، وهي تجربة عشوائية مضبوطة بالغفل، تُقيّم سلامة وتحمل وحركية الدواء (PK) وشغل المستقبلات (RO) وديناميكية الدواء (PD) وقدرته على إثارة الاستجابة المناعية لدواء SL-325 لدى متطوعين أصحاء. شملت الدراسة 72 مشاركًا، موزعين على ست مجموعات جرعات متصاعدة أحادية، بجرعات تتراوح من 0.1 ملغم/كغم إلى 30.0 ملغم/كغم، وثلاث مجموعات جرعات متصاعدة متعددة، بجرعات تتراوح من 1 ملغم/كغم إلى 10 ملغم/كغم.

• القدرة على إثارة الاستجابة المناعية: تم الكشف عن الأجسام المضادة للدواء ("ADA") لـ SL-325 في 3.7٪ [2/54] من المشاركين الذين تلقوا SL-325.
  • في هذين المشاركين، كانت الأجسام المضادة للأدوية منخفضة العيار (≤16)، ولم يلاحظ أي تأثير على الحركية الدوائية أو شغل المستقبلات.
  • يتميز اختبار الأجسام المضادة للدواء (ADA) المستخدم للكشف عن الأجسام المضادة لـ SL-325 بحساسية تبلغ 5.0 نانوغرام/مل، وتحمل للدواء يصل إلى تركيز 160.0 ميكروغرام/مل في مصل الدم. في هذه المرحلة الأولى من التجربة السريرية، تم تحليل عينات كل مشارك على مدار فترة زمنية محددة، لضمان أن تقع عينات كل مشارك ضمن النطاق الديناميكي للاختبار عبر نطاق الجرعات الكامل، وبالتالي الحد من احتمالية الحصول على نتائج سلبية خاطئة.
  • تشير البيانات المنشورة والناشئة إلى أن الأجسام المضادة لـ TL1A تؤثر على الفعالية. ومن المتوقع أن يؤدي ملف المناعة المتميز لـ SL-325 إلى تحسين الفعالية في كل من مرحلتي بدء العلاج ومواصلته مقارنةً بالأجسام المضادة لـ TL1A.
• الحركية الدوائية وشغل المستقبلات:
  • لوحظ شغل كامل لمستقبل DR3، كما تم قياسه عن طريق منع ارتباط TL1A، عند جرعات 0.1 ملغم/كغم وما فوق في جميع المشاركين.
  • استمر التثبيط الكامل لارتباط TL1A لأكثر من 10 أسابيع، وتشير نماذج PK الممتدة إلى أن التثبيط الكامل لارتباط TL1A قد يستمر لأكثر من 3 أشهر بجرعات تزيد عن 1 ملغم/كغم من SL-325.
  • أظهرت دراسة الخصائص الحركية الدوائية لـ SL-325 زيادات متناسبة في Cmax و AUClast عبر جميع مستويات الجرعة.
  • أظهرت الجرعات المتكررة نسبة تراكم تتراوح بين 1.64 و 1.75.
  • تم تطوير تركيبة تحت الجلد من SL-325. تشير نتائج المرحلة الأولى هذه إلى إمكانية إعطاء جرعات ربع سنوية بحجم مناسب لقلم الحقن الذاتي.
• الديناميكا الدوائية: تؤكد البيانات السريرية الآن نتائجنا السابقة قبل السريرية بأن SL-325 هو جسم مضاد نقي لحجب DR3.
  • لم يتم ملاحظة أي دليل على تنشيط مستقبلات DR3.
  • لم يتم ملاحظة أي دليل على تكاثر الخلايا الليمفاوية بوساطة SL-325 أو تغييرات في السيتوكينات المصلية لدى أي مشارك عند أي مستوى جرعة.
  • لم تُلاحظ أي زيادات في مستويات TL1A في الدم عن المستوى الأساسي.
• السلامة: تم تحمل SL-325 بشكل جيد في جميع مستويات الجرعة وعند تكرار الجرعات، مع ملف تعريف سلامة مواتٍ يتوافق مع فئة مثبطات TL1A.
  • لم تكن هناك أحداث ضائرة خطيرة ناتجة عن العلاج ("TEAEs") أو أحداث ضائرة خطيرة.
  • جميع الأحداث الضائرة المرتبطة بالعلاج كانت من الدرجة الأولى. وقد لوحظت الأحداث الضائرة المرتبطة بالعلاج لدى 12 مشاركًا.
    
    

تجربة المرحلة الثانية (ب) لعقار SL-325 في علاج داء كرون (RECEPTIVE-CD1)

صُممت التجربة السريرية RECEPTIVE-CD1 كتجربة سريرية عشوائية، مزدوجة التعمية، مضبوطة بالغفل، من المرحلة الثانية (ب)، لتقييم سلامة وفعالية جرعتين من SL-325 كعلاج وحيد مقابل الغفل في حالات داء كرون المتوسطة إلى الشديدة. سيتم إعطاء SL-325 عن طريق الحقن الوريدي، وستشمل التجربة فترة تحريض مدتها 12 أسبوعًا، تليها فترة مداومة مدتها 40 أسبوعًا، ليصبح إجمالي مدة العلاج 52 أسبوعًا لكل مريض مشارك.

• من المتوقع أن تشمل دراسة RECEPTIVE-CD1 حوالي 174 مريضًا، يتم توزيعهم عشوائيًا بنسبة 1:1:1، حيث يتلقى المرضى إما جرعة منخفضة من SL-325، أو جرعة عالية من SL-325، أو دواءً وهميًا. ستُجرى الدراسة في مراكز سريرية في الولايات المتحدة وكندا وأوروبا.
• من المتوقع أن تقوم دراسة RECEPTIVE-CD1 بتسجيل المرضى المصابين بمرض كرون المتوسط إلى الشديد، كما هو محدد بدرجة مؤشر نشاط مرض كرون ("CDAI") التي تتراوح بين 220 و 450.
• من المتوقع أن تكون نقطة النهاية الأولية هي الاستجابة التنظيرية في الأسبوع 12، وستكون نقطة النهاية الثانوية الرئيسية هي التعافي السريري في الأسبوع 12.
• سيكون المرضى الذين تم اختيارهم عشوائياً لمجموعة العلاج الوهمي مؤهلين لتلقي SL-325 بعد فترة التحريض التي تبلغ 12 أسبوعًا.
• من المتوقع الكشف عن نقطة النهاية الأولية، وهي الاستجابة التنظيرية بعد 12 أسبوعًا، في النصف الأول من عام 2028.
  
  

SL-846: جسم مضاد مزدوج لحجب مستقبلات DR3 وIL-23

SL-846 هو المنتج المرشح الرئيسي ثنائي الخصوصية لشركة Shattuck وهو مصمم للارتباط في وقت واحد بـ DR3 ومستقبل IL-23، مما يمنع التفاعل مع TL1A وIL-23 على التوالي، مع تجنب خطر تكوين المركب المناعي وما يترتب عليه من تحديات ADA للأجسام المضادة ثنائية الخصوصية القائمة على TL1A.

• SL-846 هو جسم مضاد ثنائي الخصوصية من نوع IgG1، تم إسكات جزء Fc فيه، وله عمر نصف ممتد.
• أظهرت البيانات ما قبل السريرية أن SL-846 كان مكافئًا في الفعالية، أو أكثر فعالية، من مكافئات التسلسل لـ risankizumab و icotrokinra في العديد من اختبارات الفعالية في المختبر وعلى الخلايا.
• يخضع المركب SL-846 حاليًا للتقييم في دراسة سمية جارية وفقًا لممارسات التصنيع الجيدة (GLP) تمهيدًا لتقديم طلب ترخيص دواء جديد (IND)، وذلك على الرئيسيات غير البشرية. ومن المتوقع صدور بيانات السلامة والمناعة في النصف الثاني من عام 2026.
• يتوقع شاتوك تقديم طلب IND لـ SL-846 في النصف الأول من عام 2027.