الحركية الدوائية (PK)

أظهر KT-621 أداءً إيجابيًا في بلازما الدم بعد جرعات مفردة ومتعددة. وظهر امتصاص سريع، حيث بلغ متوسط أقصى زمن للتأثير (tmax) 2-4 ساعات، ومتوسط عمر نصف (نصف عمر) 9-36 ساعة. ولاحظنا زيادة متناسبة مع الجرعة في التعرض بعد جرعات متعددة، ووصلنا إلى حالة مستقرة بحلول اليوم الرابع.

الديناميكية الدوائية (PD)

أظهر KT-621 تحللًا سريعًا وعميقًا ومطولًا لـ STAT6 في الدم بعد جرعات واحدة من KT-621 وفي الدم والجلد بعد جرعات متعددة من KT-621.

تم قياس مستويات STAT6 في الدم والجلد باستخدام اختبار مطياف الكتلة الكمي عالي الحساسية. يُعرّف التحلل الكامل ضمن مجموعة معينة بأنه إما انخفاض متوسط بنسبة ≥ 95%، أو عندما تنخفض مستويات STAT6 لدى معظم المشاركين إلى ما دون الحد الأدنى للقياس الكمي (LLOQ)، أو كليهما.

في حالة SAD، تم تحقيق أقصى تحلل في الدم بسرعة تعادل أول نقطة زمنية تم جمعها بعد 4 ساعات من جرعة واحدة، حيث بلغ متوسط تحلل STAT6 أكثر من 90% في جميع جرعات SAD بدءًا من 6.25 ملغ. حققت جميع مجموعات SAD التي تناولت جرعات 75 ملغ أو أكثر تحللًا متوسطًا لـ STAT6 بأكثر من 95%، مع مستويات STAT6 أقل من الحد الأدنى لكمية الكمية (LLOQ) لدى عدة أشخاص.

في حالات MAD، لوحظ تحلل قوي لـ STAT6 في الدم عند أول نقطة زمنية تم قياسها (8 ساعات) للجرعات التي تزيد عن 1.5 ملغ. وتحقق تحلل كامل ومستقر، مصحوبًا بانخفاضات في STAT6 دون الحد الأدنى للكمية (LLOQ) لدى غالبية المشاركين، عند جرعات ≥ 50 ملغ، مع بدء التعافي في وقت مبكر يصل إلى 4 أيام بعد آخر جرعة.

في حالة MAD، لوحظ تحلل قوي لـ STAT6 في الجلد عند أول نقطة زمنية مُقاسة (اليوم السابع) لجرعات تزيد عن 1.5 ملغ. وتحقق تحلل كامل في حالة مستقرة، مصحوبًا بمتوسط تحلل STAT6 بنسبة ≥ 95%، مع مستويات STAT6 أقل من الحد الأدنى لكمية التحلل (LLOQ) لدى عدة أشخاص، عند جرعات ≥ 50 ملغ.

المؤشرات الحيوية Th2

تم تقييم تأثير تحلل STAT6 على المؤشرات الحيوية Th2 في مجموعات MAD، على الرغم من انخفاض مستويات خط الأساس التي تُلاحظ عادةً لدى المتطوعين الأصحاء. لوحظ انخفاض في TARC في جميع مجموعات جرعات KT-621، بمتوسط انخفاض يصل إلى 37% في اليوم الرابع عشر. نعتقد أن هذه النتائج تُضاهي أو تتفوق على ما لوحظ في دراسة دوبيلوماب للمتطوعين الأصحاء. وتماشيًا مع دراسة دوبيلوماب على المتطوعين الأصحاء، لوحظ انخفاض طفيف في IgE نظرًا لانخفاض مستويات IgE في خط الأساس وقصر مدة العلاج. كما تم قياس Eotaxin-3، وهو سيتوكين عالي التحديد في اتجاه مجرى مسار IL-4/IL-13. تم ملاحظة انخفاض في مستويات الإيوتاكسين-3 في جميع مجموعات جرعات KT-621 مع انخفاض متوسط بنسبة 63% في اليوم الرابع عشر. هذه النتائج متفوقة على ما تم الإبلاغ عنه مع دوبيلوماب في مرضى الربو أو التهاب الجيوب الأنفية المزمن مع السلائل الأنفية (CRSwNP) حتى في الأسبوع 52.

السلامة والتحمل

لم يختلف ملف سلامة KT-621 عن الدواء الوهمي. لم تُسجل أي آثار جانبية خطيرة (SAEs)، أو آثار جانبية شديدة (AEs)، أو آثار جانبية مرتبطة بالعلاج (TRAEs) لدى أكثر من مريض، ولم تُسجل أي آثار جانبية مرتبطة بالعلاج أدت إلى التوقف عن العلاج، ولم تُسجل أي تغيرات سريرية مهمة في العلامات الحيوية، أو الفحوص المخبرية، أو تخطيط كهربية القلب.

الخطوات التالية

تجري الشركة حاليًا تجربة المرحلة الأولى (ب) من KT-621 BroADen على مرضى الزهايمر من الحالات المتوسطة إلى الشديدة، ومن المتوقع الإعلان عن بياناتها في الربع الأخير من عام 2025. ومن المقرر بدء تجربتين متوازيتين من المرحلة الثانية (ب) لعلاج الزهايمر والربو في الربع الأخير من عام 2025 والربع الأول من عام 2026 على التوالي. تهدف هذه الدراسات إلى تسريع تطوير KT-621 وتمكين اختيار الجرعة لدراسات التسجيل الموازية اللاحقة في المرحلة الثالثة عبر العديد من مؤشرات Th2 في أمراض الجلد والجهاز الهضمي والجهاز التنفسي.