أعلنت شركة AbbVie (المدرجة في بورصة نيويورك تحت الرمز NYSE: ABBV )، والمعهد الواسع التابع لمعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا وجامعة هارفارد، وكاليكو لعلوم الحياة اليوم عن نشر الاكتشاف والبيانات قبل السريرية في مجلة Nature التي تثبت أن ABBV-CLS-484 الاستقصائي هو دواء محتمل هو الأول من نوعه ومتوفر بيولوجيًا عن طريق الفم. ، مثبط الفوسفاتيز PTPN2/N1 الذي يعزز المناعة المضادة للأورام. وتدعم النتائج، المستندة إلى بحث أجرته شركة AbbVie بالتعاون مع معهد Broad وCalico، تطوير ABBV-CLS-484 كاستراتيجية جديدة واعدة للعلاج المناعي للسرطان.

تحت عنوان "مثبط PTPN2/PTPN1 ABBV-CLS-484 يطلق العنان لمناعة قوية ضد الأورام"، تسلط الورقة الضوء على الرؤى والتصميمات الهيكلية الجديدة التي أدت إلى اكتشاف ABBV-CLS-484 وآلية عمله المزدوجة التي تستهدف الخلايا السرطانية. ويمنع نموها، كما يعزز تنشيط العديد من أنواع الخلايا المناعية لزيادة نشاطها المضاد للأورام.

حدد الباحثون في معهد برود سابقًا بروتين تيروزين فوسفاتيز من النوع 2 (PTPN2) ونظيره الوثيق PTPN1 كأهداف محتملة للعلاج المناعي للسرطان من خلال شاشة كريسبر في الجسم الحي .2 ومع ذلك، فقد اعتبرت هذه الفئة المستهدفة الصعبة سابقًا "غير قابلة للعلاج". . تغلب باحثو AbbVie على التحديات واكتشفوا مثبط PTPN2/N1 المزدوج، ABBV-CLS-484، من خلال تصميم الأدوية القائمة على البنية وتحسين الخصائص المشابهة للدواء.

اكتشف علماء الاستكشاف في AbbVie وBroad وCalico أيضًا بيولوجيا وآلية عمل ABBV-CLS-484. توضح النتائج ما قبل السريرية المقدمة أن العلاج بـ ABBV-CLS-484 يضخم الاستجابة الذاتية للورم للإنترفيرون ويزيد من تنشيط ووظيفة العديد من مجموعات فرعية من الخلايا المناعية التي تعزز المسارات الخلوية بما في ذلك إشارات JAK-STAT في النماذج الحيوانية. في نماذج سرطان الفئران المقاومة لحصار PD-1، يولد العلاج الأحادي ABBV-CLS-484 مناعة قوية ضد الورم. من خلال الدراسات التي أجريت على الجسم الحي والتنميط النسخي للخلية الواحدة للخلايا الليمفاوية المتسللة للورم من الفئران المعالجة بـ ABBV-CLS-484، كشف الفريق أن ABBV-CLS-484 يشعل البيئة الدقيقة للورم ويعزز وظيفة الخلايا التائية NK وCD8+. في الخلايا التائية، ميكانيكيًا، يُحدث ABBV-CLS-484 تغييرات جينية واستقلابية تؤدي إلى حالة وظيفية فريدة تسبب زيادة السمية الخلوية وتقليل إرهاق الخلايا التائية واختلال وظائفها.

قالت كريستينا بومغارتنر، دكتوراه، المؤلفة الأولى المشاركة وعالمة الأبحاث الرئيسية: "لقد أحدثت العلاجات المناعية مثل حصار PD-1 ثورة في علاج السرطان؛ ومع ذلك، فإن العديد من المرضى لا يستجيبون لها بشكل جيد، ولا تزال هناك حاجة كبيرة لم يتم تلبيتها بعد". آبفي. "من خلال الجهود الاستثنائية التي بذلها فريق الكيمياء الطبية في AbbVie لعقار لا يمكن علاجه، أصبح لدينا الآن مثبط محتمل لـ PTPN2/N1 هو الأول من نوعه. نحن متحمسون لمشاركة بيولوجيته وآلية عمله، ونتطلع إلى مزيد من التقييم له. في العيادة."

وقالت مارسيا بادوك، دكتوراه في الطب، حاصلة على درجة الدكتوراه: "تعد هذه الدراسة دليلاً قوياً على كيف يمكن للتعاون أن يجمع خبرات متنوعة لتعزيز فهمنا لبيولوجيا المرض ويؤدي إلى اكتشافات تدعم استراتيجيات العلاج الجديدة للأشخاص المصابين بالسرطان". -مؤلف ومدير تطوير الأهداف الجديدة للأورام في كاليكو. "نحن فخورون بالعمل مع كل من AbbVie ومعهد Broad ونتطلع إلى مشاركة التقدم الإضافي من دراساتنا السريرية لهذا العلاج المناعي الجديد."

يعد ABBV-CLS-484 أول مثبط للفوسفاتيز في الموقع النشط يدخل التقييم السريري كعلاج للسرطان وهو حاليًا في المرحلة الأولى من التجربة السريرية بقيادة AbbVie وCalico على الأورام الصلبة (NCT04777994).

"هذه فرصة غير مسبوقة لتقييم كيفية عمل الاستجابات المناعية"، قال روبرت مانجوسو، دكتوراه، مؤلف مشارك كبير في الدراسة، وعضو مشارك في برود، وأستاذ مساعد في مركز مستشفى ماساتشوستس العام لأبحاث السرطان وأبحاثه. كلية الطب بجامعة هارفارد. "إن القدرة على استكشاف مسار الإشارات هذا في الدراسات السريرية أمر مهم حقًا."