تسلط ورقتان بحثيتان أصليتان في Nature الضوء على الاكتشاف والآثار الانتقالية لـ RMC-7977، وهو مثبط ثلاثي معقد متعدد الانتقائي لـ RAS (ON) يُظهر نشاطًا غير مسبوق مضاد للورم في النماذج قبل السريرية لسرطان البنكرياس الغدي الأقنوي المتحول بـ RAS (PDAC)

توضح الورقة الأولى أن RMC-7977 يستهدف بنجاح الإشارات من خلال كل من أشكال RAS المتحولة والبرية لدفع تثبيط قوي ودائم للسرطانات المتحورة بـ RAS

تسلط الورقة الثانية الضوء على الأبحاث التي تركز على الترجمة باستخدام RMC-7977، الذي يقود نشاطًا عميقًا ودائمًا مضادًا للأورام، بجرعات جيدة التحمل، عبر مجموعة واسعة من نماذج PDAC قبل السريرية المتحولة بـ RAS

ريدوود سيتي، كاليفورنيا، 08 أبريل 2024 (GLOBE NEWSWIRE) – أعلنت شركة Revolution Medicines, Inc. (NASDAQ: RVMD )، وهي شركة متخصصة في علاج الأورام في المرحلة السريرية تعمل على تطوير علاجات مستهدفة للمرضى المصابين بالسرطان المدمن على RAS، اليوم عن نشر بحثين. الأوراق البحثية التي راجعها النظراء في الطبيعة. تسلط الورقة الأولى الضوء على اكتشاف RMC-7977 وتوصيفه قبل السريري، وهو مركب أداة قبل السريرية يمثل فئة من مثبطات RAS (ON) متعددة الانتقائية عن طريق الفم، بما في ذلك الدواء البحثي المرشح RMC-6236، الذي يستهدف متغيرات RAS متعددة. تسلط الورقة الثانية الضوء على التقييم المنهجي لـ RMC-7977 في مجموعة واسعة من النماذج قبل السريرية لـ PDAC. قاد هذا البحث الأصلي علماء في Revolution Medicines وتم إجراؤه بالتعاون مع باحثين من جميع أنحاء الولايات المتحدة وأوروبا.

تؤدي بروتينات RAS المسببة للسرطان إلى ما يصل إلى 30 بالمائة من جميع أنواع السرطان البشرية، وأبرزها سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة (NSCLC)، وPDAC، وسرطان القولون والمستقيم (CRC). طفرات RAS G12، مثل G12D وG12V وG12C، هي السائدة في السرطانات البشرية. تستهدف علاجات السرطان المعتمدة التي تستهدف KRAS طفرة RAS واحدة فقط، وهي KRAS G12C.

تصف الورقة البحثية الأولى التي نشرتها مجلة Nature RMC-7977، وهو مركب أداة ما قبل السريرية مثبط متعدد الانتقائية لـ RAS (ON)، والذي تم تصميمه لتثبيط الطيف الكامل من طفرات RAS المسرطنة، بما في ذلك طفرات كودون RAS 12 (RAS G12X) بالإضافة إلى الطفرات غير المتحورة. RAS من النوع البري. يقوم RMC-7977 بإشراك السيكلوفيلين A (CYPA) داخل الخلايا لتشكيل مركب ثنائي يرتبط بشكل عكسي وبألفة عالية لبروتينات RAS الموجودة في الحالة النشطة أو المرتبطة بـ GTP أو ON. في الدراسات قبل السريرية، أظهر RMC-7977 نشاطًا قويًا ومتينًا مضادًا للأورام بجرعات جيدة التحمل عبر مجموعة من نماذج NSCLC وPDAC وCRC المتحولة بـ RAS. الأهم من ذلك، أظهرت الدراسة قبل السريرية أن مثبطات RAS(ON) متعددة الانتقائية، كما يمثلها RMC-7977، لديها القدرة على التغلب على بعض آليات المقاومة التي ثبت أنها تحد من الفعالية السريرية ومتانة KRAS(OFF) الحالي. مثبطات G12C الانتقائية، بما في ذلك آليات الإشارات التكيفية بوساطة تنشيط RAS من النوع البري.

يصف التقرير الثاني البحث في علم الصيدلة والنشاط المضاد للورم لمركب الأداة، RMC-7977، والذي تم تقييمه عبر مجموعة متنوعة من نماذج PDAC قبل السريرية. وقد لوحظ نشاط واسع النطاق وواضح مضاد للورم عبر نماذج ما قبل السريرية المختلفة بعد تثبيط RAS المباشر بواسطة RMC-7977 عند التعرضات التي تم تحملها جيدًا في الجسم الحي، مما يوفر أساسًا منطقيًا قويًا قبل السريري لتقييم تثبيط RAS واسع النطاق في إعداد PDAC السريري. علاوة على ذلك، كشف التحليل الدقيق لآليات المقاومة السريرية المعترف بها في نموذج متطور من PDAC المعالج بـ RMC-7977 عن نظام علاجي مركب واعد قد يكون قادرًا على مواجهة مقاومة الأدوية الأحادية.

"يعمل هذا البحث المبتكر على توسيع نطاق تأثير منصة المثبط ثلاثي التعقيد لدينا ليشمل مجموعة واسعة من طفرات RAS الشائعة المسببة للسرطان والتي لا تتوفر لها أدوية مستهدفة، ويدعم اكتشاف RMC-6236، وهو RAS(ON) متعدد المراحل في المرحلة السريرية قال مارك أ. جولدسميث، دكتور في الطب، دكتوراه: "إن النتائج تعكس العقيدة العلمية طويلة الأمد من خلال إظهار أنه من الممكن الحصول على نشاط مفيد مضاد للورم من خلال استهداف فئة البروتينات RAS على نطاق واسع دون آثار غير مقبولة في الأنسجة الطبيعية". د.، الرئيس التنفيذي ورئيس شركة Revolution Medicines. "إن النتائج ما قبل السريرية المذكورة في هذه الأوراق العلمية، بالإضافة إلى البيانات الأولية التي كشفنا عنها من دراسة سريرية مستمرة لـ RMC-6236، تدعم المزيد من التقييم لـ RMC-6236 في المرضى الذين يعانون من السرطان المدمن على RAS، والذين لا يزال هناك عدد كبير من العلاجات الطبية غير الملباة بالنسبة لهم". الاحتياجات."

يعد الدواء التجريبي الفموي RMC-6236 مثبطًا متعدد الاختيارات لـ RAS (ON) مصممًا لعلاج المرضى المصابين بالسرطان الناتج عن مجموعة واسعة من طفرات RAS الشائعة. تقوم شركة Revolution Medicines حاليًا بتقييم RMC-6236 كعلاج وحيد في تجربة أولية على الإنسان لدى المرضى الذين يعانون من أورام صلبة متقدمة تحتوي على طفرات G12X وG13X وQ61X ( NCT05379985 ). استنادًا إلى البيانات الأولية الواعدة في هذه التجربة، يجري التخطيط لبدء دراسات محورية لـ RMC-6236 كعلاج وحيد في NSCLC وPDAC. يتم أيضًا تقييم RMC-6236 بالاشتراك مع بيمبروليزوماب مع أو بدون العلاج الكيميائي في المرضى الذين يعانون من أورام صلبة متحولة بواسطة RAS ( NCT06162221 ) وبالاشتراك مع RMC-6291، مثبط RAS (ON) الانتقائي G12C الخاص بالشركة، للمرضى الذين يعانون من الأورام الصلبة المتحولة KRAS G12C المتقدمة ( NCT06128551 ).

ويمكن الاطلاع على الأوراق العلمية المنشورة في مجلة Nature على الروابط التالية:

• "التثبيط المتزامن لـ RAS-GTP المسرطنة والبرية لعلاج السرطان"
  • "التأثيرات الانتقائية للورم لتثبيط RAS النشط في سرطان غدي القناة البنكرياسية"